Science：癌症免疫疗法另行靶点——VISTA

虽然机体需要庞大的免疫化学反应来对炎感染，但免疫细胞也必须控制这种化学反应的强度，以免对健康民间组织所致伤害。在以此前10年里，美国生物学家Randolph Noelle指导客座教授一个团队早就见到了许多被免疫细胞用来“缓和”免疫化学反应的小分子。不过，尽管这些被叫做“负连续性安全地平衡突变”的小分子通常是有益于的，能够通过平衡T细胞会对自身炎原的免疫化学反应来约束性疾病的发展，但它们也会像“刹车”一样约束免疫细胞抵抗体会的偷袭。VISTA就是这类负连续性安全地平衡突变当中的一种, 在癌症免疫抑止当中起着关键功用。

VISTA全叫做V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与在世界上被见到的其它在活化的T胸腺会上隐含的负连续性安全地平衡突变不同，VISTA是一种在naïve T胸腺会上隐含的抑止连续性不受体。在此之后已是证据声称，敲除VISTA基因会大大升至T细胞会抑止的炎免疫力。

在1年初17日最新刊出于Science周刊上的一项研究课题当中，Noelle指导客座教授一个团队进一步调查了VISTA在维持naïve T细胞会噩梦和耐不受特别的功能[1]。

研究课题见到，VISTA的基因不足之处会所致了naïve T细胞会亚群的再次分布：噩梦（不活动）亚群值得注意减低，记忆样触发T细胞会亚群增加。在缺乏固有VISTA隐含的才会，naïve T细胞会在表观基因突变和核糖体水振表现为会对T细胞会不受体和细胞会突变诱导消除更强的响应。VISTA基因不足之处或用炎体不受阻VISTA会所致了炎原特异连续性T细胞会值得注意扩增以及耐不受连续性增加。不过，在水肿条件下，VISTA在炎原特异连续性T细胞会上的隐含增加，其约束 naïve T细胞会响应的能够会消失。研究课题者们并不认为，这些见到声称，VISTA是naïve T细胞会一个独有的负连续性安全地不受体。

Noelle指导客座教授表示，VISTA可能是平衡癌症和自身细菌连续性疾病当中免疫化学反应一个有价值的抗病毒。就像其它负连续性安全地平衡突变一样，在癌症当中不受阻VISTA有可能增强宿主消除炎特异连续性免疫化学反应的能够。

事实上，目此前，已是靶向VISTA的药剂带入药理学研究课题阶段，如CA-170。

CA-170是一款并不需要连续性靶向PD-L1和VISTA的炎生素小小分子双重拮炎剂。根据其游戏公司之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1很强相似的结构上，两者都是T细胞会功能的有效抑止突变。在此之后已是哺乳动物研究课题声称，PD-1/PD-L1交互功用以及VISTA的联合不受阻可改善某些模型当中的炎化学反应[2]。药理学此前原始数据说明了，CA-170在多种模型当中表现出了类似PD-1或VISTA炎体的炎功用，且生物医学研究课题证明其是安全的。

2年初6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并筹划一项IIb/III期随机研究课题，在约240同上非结节非小细胞会白血病(nsNSCLC)症状当中评估CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊出CA-170外科手术多种类型（之外nsNSCLC）症状的IIa期“箱子研究课题”的药理学原始数据。研究课题声称，与各种PD -1/PD-L1炎体相比，CA-170在nsNSCLC症状当中说明了出了良好的安全连续性和有效连续性。原始数据支持者CA-170有可能成为nsNSCLC的外科手术并不需要。

除了小小分子CA-170，Curis还在当年1年初从ImmuNextCorporation获得了开发和商业化用于癌症外科手术的VISTA炎体的独家世界性权利，之外ImmuNext的领先化合物CI-8993（在此之后为JNJ-61610588）——一款处于药理学阶段的VISTA单炎。

CI-8993在此之后由ImmuNext和Janssen共同开发。2016年，Janssen启动时了CI-8993的药理学研究课题，在Ia期试验当中评估其外科手术晚期单一瘤的安全连续性、药代动力学和药效学。研究课题招募了12同上症状，其当中1同上症状显现出来了与细胞会突变释放综合征系统连续性的浓度约束副功用。之后，Janssen并不需要就此结束研究课题，ImmuNext再次获得了对CI-8993的控制权。根据最新的两国政府，Curis蓝图在2020年再次启动时CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被叫做PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3年初由Noelle指导客座教授一个团队见到。刊出于Journal of Experimental Medicine周刊上的学术论文了解到，VISTA是负平衡T细胞会化学反应的一种新型免疫平衡小分子，可能在性疾病的发展以及癌症免疫监视当中发挥着功用[3]。同年7年初，芝加哥大学陈列有振客座教授一个团队在The Journal of Immunology周刊上刊出的一项研究课题称，他们见到了PD-1H（之后被证明也就是VISTA），且证明，PD-1H在肠道多种民间组织（之外脾脏、瓣膜、脑、肺、四肢、肾脏、生殖器等）当中以及造血细胞会凹凸不平广泛隐含[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）系统连续性的研究课题刊出。两三年此前，思坦维在开发PD-1炎体的同时关注到了VISTA（PD-1H）这个免疫平衡小分子，并启动时系统连续性炎体的生产。然而，由于在此之后一直未鉴定出VISTA（PD-1H）的配位或不受体，针对该抗病毒的药剂生产指导不受到了一定的阻碍。不过，近两年，生物学家们新闻报道了一些系统连续性进展。同上如，2018年9年初，来自RSimonD SystemsCorporation的研究课题人员率先新闻报道了VISTA（PD-1H）的配位——VSIG‐3，且证明VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA路中抑止有机体T细胞会功能[5]。而2019年10年初，来自BMS的一个团队在一篇Nature学术论文当中了解到，VISTA（PD-1H）在酸连续性pH条件下（如微一个环境当中一样）并不需要连续性地参与和抑止T细胞会，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基抑止其与粘附和共抑止不受体（adhesion and co-inhibitory receptor）P并不需要素蛋白质配位-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)融合。研究课题还证明，在酸连续性一个环境下并不需要连续性不受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1交互功用的炎体根本无法在体外逆转VISTA抑止的免疫抑止[6]。

除了这些见到，陈列有振客座教授及其合作者当年1年初在PNAS周刊上刊出了一项重要重大突破，了解到了有机体VISTA(PD-1H)胞外域晶体上（分辨率1.9 Å），并重点研究课题了VISTA(PD-1H)特征结构上对其功能的贡献，这些见到对以后的药剂生产很强重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）必要会日渐不受关注，且是一个有意思的抗病毒。以此前研究课题说明了，靶向VISTA（PD-1H）的炎体融合位点不同有可能随之而来仅仅相反的两种结果，一种是触发VISTA（PD-1H）抑止免疫化学反应，另一种是抑止VISTA（PD-1H）触发免疫化学反应。对VISTA（PD-1H）配位或不受体的认识日渐明了将有利于不足之处的药剂生产。究竟该抗病毒终于能不能成药，要各不相同能否筛选出“合适的炎体”。尽管目此前这一领域还有很多可能，但由于VISTA（PD-1H）炎体既有外科手术自身细菌连续性疾病的潜力（补充：陈列有振客座教授一个团队2019年12年初刊出在Science Translational Medicine上的一篇研究课题见到，给溶血连续性模型肠道注射PD-1H激动连续性炎体后，肠道不仅发病时间延迟，皮肤疾病也得以缓和[8]），也有炎的借此，因此，是一个值得继续探索和跟进的抗病毒。

系统连续性学术论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（比如说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（比如说：Science）

3# 涎腺腺样囊连续性癌当中cyclin+D1、p27、Ki67隐含的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（比如说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（比如说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（比如说：ImmuNext）

7# 陈列有振一个团队连发两文新闻报道PD-1H免疫抑止路中在性疾病病当中的功用